Die Blockierung der Nährstoffaufnahme bei Bauchspeicheldrüsenkrebs verändert die Tumorumgebung und macht sie anfälliger für Immuntherapie und Chemotherapie. Eine neue Studie von Sanford Burnham Prebys zeigt, dass die Störung der Art und Weise, wie Krebszellen Ressourcen aus ihrer Umgebung stehlen, die Behandlungsergebnisse bei Mäusen dramatisch verbessert. Die in Cancer Cell veröffentlichten Ergebnisse verdeutlichen eine vielversprechende Strategie zur Überwindung von Resistenzen gegen bestehende Therapien, insbesondere bei aggressiven Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC).
Wie Krebszellen ihre Umgebung kapern
Pankreastumoren verbrauchen aggressiv Nährstoffe aus der extrazellulären Matrix durch einen Prozess namens Makropinozytose. Dies ermöglicht es den Krebszellen im Wesentlichen, nach Nahrung zu suchen, wodurch ihr Wachstum gefördert wird, während gleichzeitig das Gewebe um sie herum verhärtet wird und Immunzellen daran gehindert werden, den Tumor zu erreichen. Dadurch entsteht eine gefestigte Umgebung, in die herkömmliche Therapien nur schwer eindringen können.
Forscher fanden heraus, dass die Blockierung der Makropinozytose in krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) – Zellen, die das Tumorwachstum unterstützen – zu metabolischem Stress führt. CAFs, denen bei PDAC-Tumoren typischerweise Glutamin fehlt, werden in einen anderen Zustand gezwungen. Diese Verschiebung führt zu einer Verringerung der Kollagenablagerungen, die Tumore dichter und schwieriger zu behandeln machen.
Neuprogrammierung der Tumor-Mikroumgebung
Die wichtigste Erkenntnis ist, dass das Aushungern von CAFs die Struktur des Tumors verändert. Die Blockierung der Makropinozytose führt dazu, dass die Mikroumgebung des Tumors weniger faserig wird, was den Zugang für Immunzellen (CD4+- und CD8+-T-Zellen) verbessert und die Blutgefäße erweitert, um die Medikamentenabgabe zu verbessern.
„Unsere Experimente führten zu einer Subtyp-Reprogrammierung mit weniger Myofibroblasten und mehr entzündlichen CAFs“, sagte Dr. Cosimo Commisso, leitender Autor der Studie. „Wir haben uns gefragt, wie sich diese Änderung auf die gesamte Tumormikroumgebung auswirken würde.“
Durch die daraus resultierende Verschiebung der Tumorumgebung können Behandlungen effektiver wirken. In Kombination mit einer Immuntherapie (Anti-PD-1-Antikörper) oder einer Chemotherapie (Gemcitabin) unterdrückte die Blockierung der Makropinozytose das Tumorwachstum erheblich, reduzierte die Metastasierung und verlängerte das Überleben bei Mäusen.
Auswirkungen auf die menschliche Behandlung
Diese Ergebnisse deuten auf einen neuen Ansatz für die Krebstherapie hin: Tumoren werden essentielle Nährstoffe entzogen, um ihre Abwehrkräfte zu schwächen. Durch die Umgestaltung der Mikroumgebung des Tumors können Ärzte möglicherweise die Wirksamkeit bestehender Behandlungen verbessern, insbesondere bei Krebsarten, die stark auf die Zellschädigung angewiesen sind, wie etwa Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Studie legt nahe, dass Kombinationstherapien mit Makropinozytose-Inhibitoren einen erheblichen Vorteil bieten könnten.
Die Forscher konzentrieren sich nun darauf, diese Strategie für Versuche am Menschen zu verfeinern, mit dem Ziel, wirksamere Behandlungen für Krebspatienten zu entwickeln. Obwohl Bauchspeicheldrüsenkrebs nur drei Prozent der Fälle ausmacht, bleibt er die dritthäufigste Krebstodesursache, was die Dringlichkeit der Suche nach neuen Therapieansätzen unterstreicht.
