Le blocage de l’élimination des nutriments dans le cancer du pancréas remodèle l’environnement tumoral, le rendant plus vulnérable à l’immunothérapie et à la chimiothérapie. Une nouvelle étude de Sanford Burnham Prebys démontre que perturber la façon dont les cellules cancéreuses volent les ressources de leur environnement améliore considérablement les résultats du traitement chez la souris. Les résultats, publiés dans Cancer Cell, mettent en évidence une stratégie prometteuse pour vaincre la résistance aux thérapies existantes, en particulier dans les cancers agressifs comme l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC).
Comment les cellules cancéreuses détournent leur environnement
Les tumeurs pancréatiques consomment de manière agressive les nutriments de la matrice extracellulaire via un processus appelé macropinocytose. Cela permet essentiellement aux cellules cancéreuses de se nourrir, renforçant ainsi leur croissance tout en durcissant simultanément les tissus qui les entourent et en empêchant les cellules immunitaires d’atteindre la tumeur. Cela crée un environnement fortifié dans lequel les thérapies traditionnelles ont du mal à pénétrer.
Les chercheurs ont découvert que le blocage de la macropinocytose dans les fibroblastes associés au cancer (CAF) – cellules qui soutiennent la croissance tumorale – entraîne un stress métabolique. Les CAF, généralement privés de glutamine dans les tumeurs PDAC, sont contraints de se retrouver dans un état différent. Ce changement entraîne une réduction des dépôts de collagène, qui rendent les tumeurs denses et difficiles à traiter.
Reprogrammation du microenvironnement tumoral
La principale découverte est que le fait de mourir de faim des CAF modifie la structure de la tumeur. Le blocage de la macropinocytose rend le microenvironnement tumoral moins fibreux, augmentant ainsi l’accès des cellules immunitaires (cellules T CD4+ et CD8+) et élargissant les vaisseaux sanguins pour améliorer l’administration des médicaments.
“Nos expériences ont conduit à une reprogrammation de sous-types avec moins de myofibroblastes et plus de CAF inflammatoires”, a déclaré le Dr Cosimo Commisso, auteur principal de l’étude. « Nous nous sommes demandés comment ce changement affecterait le microenvironnement global de la tumeur. »
Le déplacement qui en résulte dans le voisinage de la tumeur permet aux traitements de fonctionner plus efficacement. Lorsqu’il est associé à l’immunothérapie (anticorps anti-PD-1) ou à la chimiothérapie (gemcitabine), le blocage de la macropinocytose a supprimé de manière significative la croissance tumorale, réduit les métastases et prolongé la survie chez la souris.
Implications pour le traitement humain
Ces résultats suggèrent une nouvelle approche du traitement du cancer : priver les tumeurs de nutriments essentiels pour affaiblir leurs défenses. En remodelant le microenvironnement tumoral, les cliniciens pourraient améliorer l’efficacité des traitements existants, en particulier dans les cancers qui dépendent fortement du nettoyage comme le cancer du pancréas. L’étude suggère que les thérapies combinées incluant des inhibiteurs de la macropinocytose pourraient offrir un avantage significatif.
Les chercheurs se concentrent désormais sur le perfectionnement de cette stratégie pour les essais sur l’homme, dans le but de développer des traitements plus efficaces pour les patients atteints de cancer. Le cancer du pancréas reste la troisième cause de décès par cancer, bien qu’il ne représente que 3 % des cas, ce qui souligne l’urgence de trouver de nouvelles approches thérapeutiques.
