Bloccare l’eliminazione dei nutrienti nel cancro del pancreas rimodella l’ambiente tumorale, rendendolo più vulnerabile all’immunoterapia e alla chemioterapia. Un nuovo studio del Sanford Burnham Prebys dimostra che interrompere il modo in cui le cellule tumorali rubano risorse dall’ambiente circostante migliora notevolmente i risultati del trattamento nei topi. I risultati, pubblicati su Cancer Cell, evidenziano una strategia promettente per superare la resistenza alle terapie esistenti, in particolare nei tumori aggressivi come l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC).
Come le cellule tumorali si appropriano dell’ambiente circostante
I tumori pancreatici consumano in modo aggressivo i nutrienti dalla matrice extracellulare attraverso un processo chiamato macropinocitosi. Ciò consente essenzialmente alle cellule tumorali di cercare sostentamento, rafforzando la loro crescita e allo stesso tempo indurendo il tessuto attorno a loro e impedendo alle cellule immunitarie di raggiungere il tumore. Ciò crea un ambiente fortificato in cui le terapie tradizionali faticano a penetrare.
I ricercatori hanno scoperto che il blocco della macropinocitosi nei fibroblasti associati al cancro (CAF) – cellule che supportano la crescita del tumore – porta allo stress metabolico. I CAF, tipicamente privati della glutammina nei tumori PDAC, sono costretti a uno stato diverso. Questo spostamento si traduce in una riduzione dei depositi di collagene, che rendono i tumori densi e difficili da trattare.
Riprogrammare il microambiente tumorale
La scoperta chiave è che la fame dei CAF altera la struttura del tumore. Il blocco della macropinocitosi fa sì che il microambiente tumorale diventi meno fibroso, aumentando l’accesso delle cellule immunitarie (cellule T CD4+ e CD8+) e espandendo i vasi sanguigni per migliorare la somministrazione dei farmaci.
“I nostri esperimenti hanno portato a una riprogrammazione del sottotipo con meno miofibroblasti e più CAF infiammatori”, ha affermato il dott. Cosimo Commisso, autore senior dello studio. “Ci siamo chiesti come questo cambiamento avrebbe influenzato il microambiente tumorale complessivo”.
Il conseguente spostamento nell’area del tumore consente ai trattamenti di funzionare in modo più efficace. Quando combinato con l’immunoterapia (anticorpi anti-PD-1) o la chemioterapia (gemcitabina), il blocco della macropinocitosi ha soppresso significativamente la crescita del tumore, ridotto le metastasi e prolungato la sopravvivenza nei topi.
Implicazioni per il trattamento umano
Questi risultati suggeriscono un nuovo approccio alla terapia del cancro: privare i tumori di nutrienti essenziali per indebolire le loro difese. Rimodellando il microambiente tumorale, i medici potrebbero essere in grado di migliorare l’efficacia dei trattamenti esistenti, in particolare nei tumori che fanno molto affidamento sull’eliminazione, come il cancro al pancreas. Lo studio suggerisce che le terapie combinate che includono inibitori della macropinocitosi potrebbero offrire un vantaggio significativo.
I ricercatori sono ora concentrati sul perfezionamento di questa strategia per la sperimentazione umana, con l’obiettivo di sviluppare trattamenti più efficaci per i malati di cancro. Il cancro al pancreas rimane la terza causa di morte per cancro nonostante rappresenti solo il 3% dei casi, sottolineando l’urgenza di trovare nuovi approcci terapeutici.
