Het blokkeren van de opname van voedingsstoffen bij alvleesklierkanker hervormt de tumoromgeving, waardoor deze kwetsbaarder wordt voor immunotherapie en chemotherapie. Een nieuwe studie van Sanford Burnham Prebys toont aan dat het verstoren van de manier waarop kankercellen hulpbronnen uit hun omgeving stelen de behandelingsresultaten bij muizen dramatisch verbetert. De bevindingen, gepubliceerd in Cancer Cell, benadrukken een veelbelovende strategie voor het overwinnen van resistentie tegen bestaande therapieën, vooral bij agressieve kankers zoals ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC).
Hoe kankercellen hun omgeving kapen
Pancreastumoren verbruiken op agressieve wijze voedingsstoffen uit de extracellulaire matrix via een proces dat macropinocytose wordt genoemd. Hierdoor kunnen kankercellen in essentie op zoek gaan naar voedsel, waardoor hun groei wordt versterkt en tegelijkertijd het weefsel om hen heen wordt verhard en wordt voorkomen dat immuuncellen de tumor bereiken. Dit creëert een versterkte omgeving waarin traditionele therapieën moeilijk kunnen doordringen.
Onderzoekers ontdekten dat het blokkeren van macropinocytose in kankergeassocieerde fibroblasten (CAF’s) – cellen die tumorgroei ondersteunen – leidt tot metabolische stress. CAF’s, die bij PDAC-tumoren doorgaans geen glutamine meer hebben, worden in een andere toestand gedwongen. Deze verschuiving resulteert in een vermindering van de collageenafzettingen, waardoor tumoren compact en moeilijk te behandelen zijn.
Herprogrammering van de micro-omgeving van de tumor
De belangrijkste bevinding is dat uitgehongerde CAF’s de structuur van de tumor veranderen. Het blokkeren van macropinocytose zorgt ervoor dat de micro-omgeving van de tumor minder vezelig wordt, waardoor de toegang voor immuuncellen (CD4+ en CD8+ T-cellen) toeneemt en de bloedvaten groter worden om de medicijnafgifte te verbeteren.
“Onze experimenten hebben geleid tot een herprogrammering van het subtype met minder myofibroblasten en meer inflammatoire CAF’s”, zegt Dr. Cosimo Commisso, senior auteur van het onderzoek. “We vroegen ons af hoe deze verandering de algehele micro-omgeving van de tumor zou beïnvloeden.”
De resulterende verschuiving in de buurt van de tumor zorgt ervoor dat behandelingen effectiever kunnen werken. In combinatie met immunotherapie (anti-PD-1-antilichamen) of chemotherapie (gemcitabine) onderdrukte het blokkeren van macropinocytose de tumorgroei aanzienlijk, verminderde metastase en verlengde de overleving bij muizen.
Implicaties voor menselijke behandeling
Deze resultaten suggereren een nieuwe benadering van kankertherapie: tumoren beroven van essentiële voedingsstoffen om hun afweer te verzwakken. Door de micro-omgeving van de tumor te hervormen, kunnen artsen mogelijk de werkzaamheid van bestaande behandelingen verbeteren, vooral bij kankers die sterk afhankelijk zijn van het opruimen, zoals pancreaskanker. De studie suggereert dat combinatietherapieën met macropinocytoseremmers een aanzienlijk voordeel kunnen bieden.
De onderzoekers richten zich nu op het verfijnen van deze strategie voor proeven op mensen, met als doel effectievere behandelingen voor kankerpatiënten te ontwikkelen. Alvleesklierkanker blijft de derde belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker, ondanks dat het slechts drie procent van de gevallen uitmaakt, wat de urgentie van het vinden van nieuwe therapeutische benaderingen onderstreept.
