Blokowanie wchłaniania składników odżywczych w raku trzustki zmienia strukturę guza, czyniąc go bardziej podatnym na immunoterapię i chemioterapię. Nowe badania przeprowadzone przez Sanford Burnham Prebys pokazują, że zakłócanie sposobu, w jaki komórki nowotworowe kradną zasoby ze środowiska, znacznie poprawia wyniki leczenia myszy. Odkrycia opublikowane w czasopiśmie Cancer Cell podkreślają obiecującą strategię przezwyciężania oporności na istniejące metody leczenia, szczególnie w przypadku agresywnych nowotworów, takich jak przewodowy rak trzustki (PDAC).
Jak komórki nowotworowe przejmują kontrolę nad środowiskiem
Nowotwory trzustki agresywnie wchłaniają składniki odżywcze z macierzy zewnątrzkomórkowej w procesie zwanym makropinocytozą. Umożliwia to komórkom nowotworowym zdobywanie pożywienia, wzmacniając ich wzrost, jednocześnie uszczelniając otaczającą tkankę i zapobiegając przedostawaniu się komórek odpornościowych do guza. Tworzy to wzmocnione środowisko, które jest trudne do przeniknięcia przez tradycyjne metody leczenia.
Naukowcy odkryli, że blokowanie makropinocytozy w fibroblastach związanych z nowotworem (CAF) – komórkach wspierających wzrost nowotworu – prowadzi do stresu metabolicznego. CAF, które w nowotworach PDAC są zazwyczaj pozbawione glutaminy, zmuszone są do przejścia do innego stanu. Ta zmiana powoduje zmniejszenie złogów kolagenu, które powodują, że guzy są gęste i trudne do leczenia.
Przeprogramowanie mikrośrodowiska nowotworu
Kluczowym odkryciem jest to, że głodzenie CAF zmienia strukturę guza. Blokowanie makropinocytozy sprawia, że mikrośrodowisko guza jest mniej włókniste, co zwiększa dostęp komórek odpornościowych (komórki T CD4+ i CD8+) oraz rozszerza naczynia krwionośne, co poprawia dostarczanie leku.
„Nasze eksperymenty zaowocowały przeprogramowaniem podtypu z mniejszą liczbą miofibroblastów i większą liczbą zapalnych CAF” – powiedział dr Cosimo Commisso, starszy autor badania. „Zastanawialiśmy się, jak ta zmiana wpłynie na ogólne mikrośrodowisko guza”.
Wynikające z tego przesunięcie w okolicy guza pozwala na skuteczniejsze leczenie. W połączeniu z immunoterapią (przeciwciała anty-PD-1) lub chemioterapią (gemcytabina) blokowanie makropinocytozy znacząco hamowało wzrost guza, zmniejszało przerzuty i wydłużało przeżycie u myszy.
Konsekwencje dla leczenia ludzi
Wyniki te sugerują nowe podejście do terapii nowotworów: pozbawianie guzów niezbędnych składników odżywczych w celu osłabienia ich mechanizmów obronnych. Przeprojektowując mikrośrodowisko nowotworu, lekarze mogą poprawić skuteczność istniejących metod leczenia, szczególnie w przypadku nowotworów, które w dużym stopniu opierają się na wchłanianiu składników odżywczych, takich jak rak trzustki. Badanie sugeruje, że leczenie skojarzone, w tym inhibitory makropinocytozy, może zapewnić znaczne korzyści.
Naukowcy skupiają się obecnie na udoskonaleniu tej strategii na potrzeby badań klinicznych na ludziach, mając na celu opracowanie skuteczniejszych metod leczenia pacjentów chorych na raka. Rak trzustki pozostaje trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworu, mimo że stanowi zaledwie trzy procent przypadków, co podkreśla pilną potrzebę znalezienia nowych podejść terapeutycznych.
