O bloqueio da eliminação de nutrientes no cancro do pâncreas remodela o ambiente do tumor, tornando-o mais vulnerável à imunoterapia e à quimioterapia. Um novo estudo da Sanford Burnham Prebys demonstra que interromper a forma como as células cancerígenas roubam recursos do seu ambiente melhora drasticamente os resultados do tratamento em ratos. As descobertas, publicadas no Cancer Cell, destacam uma estratégia promissora para superar a resistência às terapias existentes, particularmente em cancros agressivos como o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).
Como as células cancerígenas sequestram o ambiente
Os tumores pancreáticos consomem agressivamente nutrientes da matriz extracelular por meio de um processo denominado macropinocitose. Isto essencialmente permite que as células cancerígenas procurem sustento, reforçando o seu crescimento e, ao mesmo tempo, endurecendo o tecido à sua volta e impedindo que as células imunitárias cheguem ao tumor. Isto cria um ambiente fortificado que as terapias tradicionais lutam para penetrar.
Os pesquisadores descobriram que o bloqueio da macropinocitose em fibroblastos associados ao câncer (CAFs) – células que sustentam o crescimento do tumor – leva ao estresse metabólico. Os CAFs, normalmente privados de glutamina em tumores PDAC, são forçados a um estado diferente. Essa mudança resulta na redução dos depósitos de colágeno, que tornam os tumores densos e difíceis de tratar.
Reprogramando o microambiente tumoral
A principal conclusão é que a privação de CAFs altera a estrutura do tumor. O bloqueio da macropinocitose faz com que o microambiente do tumor se torne menos fibroso, aumentando o acesso às células imunológicas (células T CD4+ e CD8+) e expandindo os vasos sanguíneos para melhorar a administração de medicamentos.
“Nossos experimentos levaram a uma reprogramação de subtipos com menos miofibroblastos e mais CAFs inflamatórios”, disse o Dr. Cosimo Commisso, autor sênior do estudo. “Nós nos perguntamos como essa mudança afetaria o microambiente geral do tumor”.
A mudança resultante na vizinhança do tumor permite que os tratamentos funcionem de forma mais eficaz. Quando combinado com imunoterapia (anticorpos anti-PD-1) ou quimioterapia (gemcitabina), o bloqueio da macropinocitose suprimiu significativamente o crescimento do tumor, reduziu a metástase e prolongou a sobrevida em camundongos.
Implicações para o tratamento humano
Estes resultados sugerem uma nova abordagem à terapia do cancro: privar os tumores de nutrientes essenciais para enfraquecer as suas defesas. Ao remodelar o microambiente tumoral, os médicos poderão ser capazes de aumentar a eficácia dos tratamentos existentes, particularmente em cancros que dependem fortemente da eliminação, como o cancro do pâncreas. O estudo sugere que as terapias combinadas que incluem inibidores da macropinocitose podem oferecer uma vantagem significativa.
Os investigadores estão agora concentrados em refinar esta estratégia para testes em humanos, com o objetivo de desenvolver tratamentos mais eficazes para pacientes com cancro. O cancro do pâncreas continua a ser a terceira principal causa de mortes por cancro, apesar de representar apenas três por cento dos casos, sublinhando a urgência de encontrar novas abordagens terapêuticas.
