Рак не звертає уваги на те, чи поганий у вас день. Йому важливо, чи цілі ваші гени.
Але ось у чому суть: дві людини можуть опинитися в одному і тому ж токсичному середовищі. Вони можуть вдихати той самий тютюновий дим. Вони можуть їсти однакову перероблену їжу. Один занедужає на рак, а інший — ні. Чому?
Нове дослідження, опубліковане в журналі Nature, передбачає, що справа не в удачі. Все залежить від успадкованого генетичного тла.
Дослідники з Кембриджського, Единбурзького університетів та партнерів у Європі та США показали, що при пошкодженні ДНК шлях, яким розвивається пухлина, значною мірою залежить від генетичного профілю людини. Це змінює наше розуміння того, як успадковані гени впливають на прогресування раку.
Експеримент на мишах: контрольований хаос
Людські дослідження складні та неоднозначні. Люди дотримуються різного раціону, живуть у різних кліматичних умовах та мають різний життєвий досвід. Виділити одну змінну практично неможливо.
Тому команда дослідників повернулася до основ.
Вони схрестили чотири різні лінії мишей. Кожна лінія мала свою inherent (внутрішню) сприйнятливість до раку печінки. Генетичне розмаїття між цими лініями мишей моделювалося в такий спосіб, щоб імітувати розмаїтість, що у людських популяціях. Йшлося не лише про біологію, а й про репрезентативність даних.
Потім був тригер.
Кожна миша у віці рівно 15 днів отримувала одноразову дозу діетилнітрозамін (DEN). Це відомий канцероген печінки, що міститься у тютюновому димі та присутній у деяких видах переробленої їжі. DEN проникає крізь ДНК, ушкоджуючи її так, що це може спровокувати мутації та зростання пухлини.
Умови були стерильними. Доза була однаковою. Вік фіксований. Дослідники прибрали «шум» довкілля, щоб почути лише сигнал генів.
Майже 600 пухлин було секвеновано. Вчені картували мутації, вивчали активність генів і спостерігали, як ракові клітини еволюціонували з першого пошкодженого нуклеотиду.
Шлях MAPK та генетична «роздача карт»
Пухлини хаотичні, але вони також діють стратегічно.
У всіх чотирьох лініях мишей рак майже завжди йшов до однієї й тієї ж біологічної мети. Він активував сигнальний шлях MAPK.
Це ланцюг молекулярних сигналів, який говорить клітинам, як рости і диференціюватися. Це свого роду автомагістраль, і майже всі ці пухлини згортали на ту саму розв’язку.
Але маршрут, яким вони туди потрапляли, був індивідуальним.
Конкретні драйверні мутації повністю залежали від успадкованої генетики миші. У деяких ліній спостерігалися мутації, що стосуються інших сигнальних шляхів. В інших відзначалася тенденція до подвоєння всього геному — по суті клітина копіювала весь набір хромосом, примножуючи свої помилки.
«Рак виникає не entirely (цілком) випадково… шлях до цієї кінцевої точки визначається генетичним тлом конкретної людини».
— Професор Дункан Одом, старший автор дослідження
Пухлини досягали того самого біологічного результату. Дорога? Визначалася ДНК.
Наступний рубіж персоналізованої медицини
Що це означає для вас? Для мене? Для наступного пацієнта, який заходить до кабінету онколога?
Це означає, що стратегія профілактики та скринінгу для всіх однакова може застаріти ще до того, як з’явиться на полицях.
Якщо генетика спрямовує еволюцію пухлини, то успадковані гени впливають на ризик раку способами, які ми тільки починаємо розуміти. Майбутні стратегії скринінгу можуть враховувати різноманітність популяцій. Не лише вік або спосіб життя, а й реальний код, записаний у ваших клітинах.
Доктор Сара Айткен, перший автор дослідження, що нині працює в Єльському університеті, висловила це чітко:
«Якщо генетичний фон впливає як ризик розвитку раку, і на еволюційну траєкторію пухлин, майбутні стратегії повинні враховувати успадковані гени».
Це стосується і лікування. Те, як пацієнт реагує на препарати, що ушкоджують ДНК (такі як DEN, використаний у дослідженні), може бути пов’язане з його генетичним профілем. Відповідна діагностика може допомогти.
Доктор Сем Годфрі з Cancer Research UK назвав це “захоплюючим натяк”. Нudge (підштовхування). Він зазначив, що хоча моделі на мишах не є ідеальними проксі-об’єктами для людей, принцип залишається вірним. Рак починається не тільки через пошкодження, але і через те, як клітина керує цим пошкодженням за допомогою успадкованих інструкцій.
Відкрите питання
Ми не миші.
Дослідження було профінансовано Cancer Research UK та Medical Research Council. Воно суворо вивірено та контролюється. Але люди — це складні машини, що живуть у непередбачуваному середовищі та ведуть непередбачуваний спосіб життя.
Потрібно більше досліджень. Нам потрібно дізнатися, чи зберігається цей принцип для людських популяцій з різним походженням, дієтою та рівнем впливу зовнішніх факторів.
Але висновок зрозумілий. Один і той же іскра не завжди створює ту саму пожежу. Все залежить від того, що горить. І вперше у нас є чіткіша карта того, чим насправді є це «паливо».
