Рак не обращает внимания на то, плохой ли у вас день. Ему важно, целы ли ваши гены.
Но вот в чем суть: два человека могут оказаться в одной и той же токсичной среде. Они могут вдыхать один и тот же табачный дым. Они могут есть одинаковую переработанную пищу. Один заболеет раком, а другой — нет. Почему?
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, предполагает, что дело не в удаче. Все зависит от унаследованного генетического фона.
Исследователи из Кембриджского, Эдинбургского университетов и партнеров в Европе и США показали, что при повреждении ДНК путь, по которому развивается опухоль, в значительной степени зависит от генетического профиля человека. Это меняет наше понимание того, как унаследованные гены влияют на прогрессирование рака.
Эксперимент на мышах: контролируемый хаос
Человеческие исследования сложны и неоднозначны. Люди придерживаются разного рациона, живут в разных климатических условиях и имеют разный жизненный опыт. Выделить одну переменную практически невозможно.
Поэтому команда исследователей вернулась к основам.
Они скрестили четыре различные линии мышей. Каждая линия имела свою inherent (внутреннюю) восприимчивость к раку печени. Генетическое разнообразие между этими линиями мышей моделировалось таким образом, чтобы имитировать разнообразие, встречающееся в человеческих популяциях. Речь шла не только о биологии, но и о репрезентативности данных.
Затем последовал триггер.
Каждая мышь в возрасте ровно 15 дней получала однократную дозу диэтилнитрозамином (DEN). Это известный канцероген печени, содержащийся в табачном дыму и присутствующий в некоторых видах переработанной пищи. DEN проникает сквозь ДНК, повреждая ее так, что это может спровоцировать мутации и рост опухоли.
Условия были стерильными. Доза была одинаковой. Возраст фиксированным. Исследователи убрали «шум» окружающей среды, чтобы услышать только сигнал генов.
Почти 600 опухолей были секвенированы. Ученые картировали мутации, изучали активность генов и наблюдали, как раковые клетки эволюционировали с самого первого поврежденного нуклеотида.
Путь MAPK и генетическая «раздача карт»
Опухоли хаотичны, но они также действуют стратегически.
Во всех четырех линиях мышей рак почти всегда шел к одной и той же биологической цели. Он активировал сигнальный путь MAPK.
Это цепь молекулярных сигналов, которая говорит клеткам, как расти и дифференцироваться. Это своего рода автомагистраль, и почти все эти опухоли сворачивали на одну и ту же развязку.
Но маршрут, по которому они туда попадали, был индивидуальным.
Конкретные драйверные мутации полностью зависели от унаследованной генетики мыши. У некоторых линий наблюдались мутации, затрагивающие другие сигнальные пути. У других отмечалась тенденция к удвоению всего генома — по сути, клетка копировала весь набор хромосом, умножая свои ошибки.
«Рак возникает не entirely (полностью) случайно… путь к этой конечной точке определяется генетическим фоном конкретного человека».
— Профессор Дункан Одом, старший автор исследования
Опухоли достигали одного и того же биологического результата. Дорога? Определялась ДНК.
Следующий рубеж персонализированной медицины
Что это значит для вас? Для меня? Для следующего пациента, заходящего в кабинет онколога?
Это означает, что стратегия профилактики и скрининга «для всех одинаковая» может устареть еще до того, как появится на полках.
Если генетика направляет эволюцию опухоли, то унаследованные гены влияют на риск рака способами, которые мы только начинаем понимать. Будущие стратегии скрининга могут учитывать разнообразие популяций. Не только возраст или образ жизни, но и реальный код, записанный в ваших клетках.
Доктор Сара Айткен, первый автор исследования, ныне работающая в Йельском университете, выразила это предельно четко:
«Если генетический фон влияет как на риск развития рака, так и на эволюционную траекторию опухолей, будущие стратегии должны учитывать унаследованные гены».
Это относится и к лечению. То, как пациент реагирует на препараты, повреждающие ДНК (такие как DEN, использованный в исследовании), может быть связано с его генетическим профилем. Подходящая диагностика может помочь.
Доктор Сэм Годфри из Cancer Research UK назвал это «увлекательным намек». Нudge (подталкивание). Он отметил, что, хотя модели на мышах не являются идеальными прокси-объектами для людей, принцип остается верным. Рак начинается не только из-за повреждения, но и из-за того, как клетка управляет этим повреждением с помощью унаследованных инструкций.
Открытый вопрос
Мы не мыши.
Исследование было профинансировано Cancer Research UK и Medical Research Council. Оно строго выверено и контролируется. Но люди — это сложные машины, живущие в непредсказуемой среде и ведущие непредсказуемый образ жизни.
Требуется больше исследований. Нам нужно узнать, сохраняется ли этот принцип для человеческих популяций с разным происхождением, диетой и уровнем воздействия внешних факторов.
Но вывод ясен. Один и тот же искра не всегда создает один и тот же пожар. Все зависит от того, что горит. И впервые у нас есть более четкая карта того, чем на самом деле является это «топливо».
